5 - Bénéfices du diagnostic prénatal


1 - Permet aux couples avec antécédents, en particulier d’enfant atteint de maladie génique, lorsque la famille est informative, d’avoir d’autres enfants indemnes de la maladie.

2 - Permet dans le cadre des maladies géniques récessives liées à l’X, de n’interrompre que le fœtus de sexe masculin porteur du gène responsable de la maladie. Au cours des années 80, tous les fœtus de sexe masculin étaient interrompus ; en sachant qu’un fœtus sur deux était sain.

3 - Permet le traitement de certaines pathologies, par exemple :
• la toxoplasmose, il est actuellement exceptionnel d’interrompre une grossesse pour toxoplasmose,
• traiter un trouble du rythme cardiaque fœtal,
• réaliser une exsanguinotransfusion pour traiter une anémie fœtale secondaire à une infection par parvovirus,
• évacuer un épanchement compressif, pleural ou péritonéal.

4 - Permettre à la parturiente un accouchement dans un centre disposant l’équipement et le personnel soignant nécessaires pour la prise en charge de certaines pathologies comme les cardiopathies, les hernies diaphragmatiques par exemple.

5 - Permet à certains couples de se préparer à accueillir un enfant “différent” dont l’handicap est :
• curable, exemple les fentes labio-palatines,
• incurable, exemple la trisomie 21, il s’agit d’une situation exceptionnelle (les couples qui font une IMG ne demandent pas, habituellement de diagnostic prénatal).
L’interruption de grossesse n’est en aucun cas obligatoire. Des couples qui avaient envisagé de faire faire une IMG, avant d’avoir le résultat du diagnostic prénatal, peuvent toujours changer d’avis en cas d’anomalie fœtale grave avérée. La décision finale, en cas d’anomalie fœtale majeure, ne peut être prise qu’en “situation”.



6 - Perspectives d’avenir


1 - Le dépistage, voire le diagnostic de la trisomie 21 par l’étude des cellules fœtales dans le sang maternel, a donné beaucoup d’espoir, mais les résultats sont, à ce jour, très décevants.

2 - L’échographie en 3 dimensions devrait, à court terme, apporter un plus aux diagnostics par l’imagerie.

3 - Le diagnostic pré-implantatoire, bien qu’il s’agisse d’une technique très contraignante, devrait être une alternative au diagnostic prénatal surtout en cas :
• d’IMG récidivantes pour diagnostics de maladies géniques,
• d’IMG et ou de fausses-couches à répétition lorsqu’un géniteur est porteur d’une aberration chromosomique équilibrée,
• d’obligation d’aide médicale à la procréation pour les couples qui, par ailleurs sont à risque d’avoir un enfant porteur d’une maladie génique et/ou porteur d’un remaniement chromosomique déséquilibré.

4 - Limites du diagnostic prénatal


1 - Le diagnostic prénatal est anxiogène. En effet, la gestation n’est pas une pathologie, mais le corps médical va inquiéter le couple en raison de l’annonce du risque pour l’enfant à venir, du prélèvement à réaliser, du risque de fausse-couche, de l’attente du résultat et du risque d’anomalie fœtale potentielle.

2 - Un geste invasif est réalisé lorsque l’on veut définir une caractéristique embryonnaire ou fœtale. Bien que le risque soit faible pour les opérateurs expérimentés, le risque de fausse-couche doit toujours rester à l’esprit du praticien qui propose le diagnostic prénatal.

3 - Le diagnostic prénatal ne peut être proposé à toutes les patientes qui le souhaitent. Compte tenu du risque de fausses-couches, de l’anxiété, des difficultés techniques et du caractère non obligatoire du test, le diagnostic prénatal est réservé aux couples dits à risque d’avoir un enfant handicapé.

4 - Le résultat final du diagnostic prénatal est obtenu à partir d’une seule analyse, sans qu’il y ait réellement de possibilité de vérification. Les analyses doivent donc être très fiables, il n’y a pas de droit à l’erreur.

5 - Il n’y a, à ce jour, aucun traitement pour les anomalies chromosomiques et géniques sévères. Le seul “traitement” possible est l’interruption médicale de grossesse. Ceci est peu satisfaisant pour les médecins que nous sommes.

6 - Dans un certain nombre de cas, aucun diagnostic n’a pu être réalisé. Il est donc difficile d’envisager un pronostic et encore moins un traitement éventuel. En l’absence d’élément de gravité qui pourrait permettre au couple et au praticien, de choisir l’interruption médicale de grossesse, la grossesse est poursuivie.

3 - Conseil génétique en médecine fœtale


Permettra au couple dit à risque d’être géré le mieux possible en fonction du contexte. Le plus souvent le praticien pourra prendre en charge la patiente et proposer :
• les prélèvements ovulaires nécessaires et/ou une surveillance échographique,
• les examens nécessaires : caryotype, biologie moléculaire, cytogénétique moléculaire, biochimie , biologie infectieuse seront réalisés par des laboratoires agréés pour le diagnostic prénatal.
Le praticien devra, pour certains dossiers, se concerter avec d’autres spécialistes ; les dossiers difficiles seront présentés aux commissions, agréées par le ministère, des centres pluridisciplinaires de Médecine Fœtale.
L’annonce du résultat et la prise en charge des patientes doivent, dans la mesure du possible, faire intervenir le moins de personnes. Le médecin correspondant et un praticien spécialiste en médecine fœtale, après avis de spécialistes d’appareils, si nécessaire, devraient suffire.

2 - Les prélèvements ovulaire

Quatre types de prélèvements sont utilisés :
• deux le sont régulièrement : l’amniocentèse et la choriocentèse,
• un est d’utilisation plus rare : la cordocentèse,
• les derniers types sont utilisés de façon exceptionnelle : ce sont les prélèvements du fœtus : urine, muscle ou peau.

1 - L’amniocentèse peut être classiquement proposée entre la 16ème et la 35ème SA sous contrôle échographique, avec une aiguille de 20 gauge par voie transabdominale. Le liquide amniotique obtenu, 20 cc, peut être utilisé pour la réalisation du caryotype, des dosages biochimiques, des analyses par la biologie moléculaire ou pour la recherche d’agents infectieux. Le risque de fausses-couches est faible, inférieur à 1% et est opérateur dépendant.
Les résultats obtenus après amniocentèse sont relativement tardifs et longs, ce qui rend encore plus difficile, pour la patiente, une éventuelle IMG, c’est la raison pour laquelle certains auteurs ont proposé :
L’amniocentèse ultra-précoce, avant la 14ème SA. Un taux de complication augmenté fait que ce test est très peu utilisé.
L’utilisation de la cytogénétique moléculaire (hybridisation par des sondes fluorescentes) sur cellules amniotiques non cultivées, en interphases, permet de rechercher des anomalies impliquant les chromosomes 21, 18, 13, X et Y. Cette technique ne permet pas l’analyse de tous les chromosomes et des erreurs de diagnostics sont possibles et un contrôle par l’analyse des amniocytes est nécessaire pour rendre un résultat.

2 - La choriocentèse peut être proposée à partir de la 11ème jusqu’à la 37ème SA. Le prélèvement réalisé par voie transabdominale, sous contrôle échographique, avec une aiguille de 20 gauge, permet de ramener, habituellement, 20 mg de villosités choriales qui pourront être utilisés pour la réalisation du caryotype, l’analyse de l’ADN ou des dosages biochimiques. Le risque de fausse-couche est inférieur à 1% et est opérateur dépendant. Cette méthode permet d’obtenir des résultats beaucoup plus précocement et plus rapidement que pour ceux obtenus par amniocentèses. L’analyse chromosomique en direct (analyse du cytotrophoblaste) qui peut être obtenue le jour même doit toujours être confirmée par la culture (analyse de l’axe mésenchymateux des villosités provenant du mésenchyme extra-embryonnaire) pour éviter les discordances fœto-placentaires (avec donc des risques d’erreurs de diagnostic).

3 - La ponction de sang fœtal ou cordocentèse est réalisée à partir de la 22ème SA. L’examen est réalisé avec une aiguille de 22 gauge sous contrôle échographique. Cet examen nécessite un opérateur très expérimenté et génère un taux de fausses-couches plus important (2%). Il permet toutefois d’analyser directement des échantillons fœtaux qui peuvent être nécessaires pour évaluer une infection fœtale, pour évaluer la fonction rénale ou bien définir si le fœtus est atteint d’hémophilie, par les dosages des facteurs 8 ou 9, quand le diagnostic prénatal n’est pas réalisable par la biologie moléculaire (famille dite non informative).

4 - D’autres prélèvements fœtaux sont possibles mais sont d’utilisations exceptionnelles. Peu de centres pratiquent ces examens. Il s’agit toujours de couples à risque pour des maladies génétiques très graves pour lesquelles, ni la biologie moléculaire, ni les dosages biochimiques ne sont possibles, et l’échographie est toujours normale, même lorsque le fœtus est atteint. Il peut s’agir de prélèvement de muscle, de foie ou de peau par exemple. Ces examens sont nettement plus agressifs pour le fœtus.

D - Les anomalies de fermeture du tube neural  : méningocèles, myélo-méningocèles, du rachis ou de l’encéphale. Ce sont essentiellement les spina-bifida et les anencéphalies.

1 - Les formes accidentelles représentent plus de 95% de toutes les anomalies de fermeture du tube neural. Cela est toujours une découverte échographique du 1er trimestre pour l’anencéphalie, du 2ème ou 3ème trimestre pour les spina-bifida. Soit la lésion rachidienne est visualisée directement, soit, le plus souvent le diagnostic est fait par la mise en évidence des signes indirects au niveau de l’encéphale qui se traduisent par une dilatation de la partie postérieure des cornes latérales des ventricules cérébraux. La quasi-totalité des myélo-méningocèles sont de très mauvais pronostic.

2 - Les formes familiales sont rares.
Un couple qui a eu un enfant atteint de spina-bifida a un risque de 2% d’avoir une récurrence. Ce risque est de 1% si la patiente prend de l’acide folique avant et pendant le 1er trimestre de la grossesse.
La prise de Dépakine (médicament anti-épileptique) augmente par 20 le risque d’avoir un fœtus atteint de spina-bifida.
Les formes majeures, accidentelles ou familiales sont diagnostiquées par l’échographie. En cas de doute, il est toujours possible de doser l’acétylcholinestérase dans le liquide amniotique. Ce dernier test est très fiable dans toutes les anomalies de fermeture du tube neural dite “ouvertes”.

C - Les maladies géniques

Tous les modes de transmission peuvent être impliqués : les maladies autosomiques dominantes, avec un risque de 50% pour la descendance d’un sujet atteint : exemple la myotonie de Steinert ; les maladies récessives autosomiques, avec un risque de 25% pour la descendance d’un couple dont les conjoints sont hétérozygotes pour un même gène : par exemple la mucoviscidose ; les maladies récessives liées à l’X avec un risque qu’un garçon sur deux soit atteint si la mère est vectrice d’un gène responsable comme la myopathie de Duchenne par exemple.
Là aussi 2 circonstances nous amènent à faire le diagnostic d’une maladie génique : soit le couple est à risque en raison d’antécédents familiaux, soit devant la découverte d’une anomalie échographique.

1 - En cas d’antécédent : le risque sera défini par la biologie moléculaire qui permettra de définir le statut des sujets à risque, soit directement par la recherche d’une mutation du gène, soit indirectement par les haplotypes par l’étude du polymorphisme des microsatellites qui encadrent et qui ségrègent avec le gène muté.
Si la famille est dite informative, un diagnostic prénatal sera possible.
En cas de non informativité, le diagnostic prénatal n’est pas possible par la biologie moléculaire. On utilisera, en fonction de la maladie génique, soit l’échographie, soit des dosages ou des prélèvements du fœtus.
Parfois le diagnostic prénatal est impossible. Le praticien doit informer le couple, comme cela se faisait avant l’ère du diagnostic prénatal, que le risque que l’enfant à venir soit atteint est de 25 ou de 50%, selon qu’il s’agisse d’une ma-ladie récessive ou dominante, ce qui est peu satisfaisant. Cette information devrait être communiquée avant toute grossesse, cela est loin d’être la réalité.

2 - Devant la découverte échographique, on pourra évoquer et rechercher à l’échographie du 2ème trimestre :
• une mucoviscidose devant une anomalie digestive à type de grêle hyperchogène ou d’une dilatation des anses du grêle ou du colon,
• un syndrome de di George devant une anomalie cardiaque, en particulier conotronculaire.
Au 3ème trimestre on pourra diagnostiquer :
• une achondroplasie devant un raccourcissement des os longs associé à une macrocéphalie,
• une maladie de Steinert devant un hydramnios et des troubles de la déglutition.
Cette liste n’est pas exhaustive.

B - Les maladies infectieuses

Deux circonstances nous amènent à faire le diagnostic prénatal d’une maladie infectieuse : soit la sérologie maternelle réalisée à titre systématique : toxoplasmose ou rubéole, soit la découverte d’une anomalie échographique du 2ème ou du 3ème trimestre, comme une dilatation ventriculaire, un grêle hyperéchogène, une anasarque qui peuvent être le témoin d’une infection par le CMV ou le parvovirus.

A - Les aberrations chromosomiques sont subdivisées en 6 indications

1 - L’âge maternel est la principale indication du diagnostic prénatal. La probabilité d’avoir un enfant trisomique, essentiellement 21, augmente avec l’âge maternel et est indépendant de la gravidité de la parturiente. Le risque est de 1/1500 pour une femme de 25 ans, de 1/350 à 35 ans, de 1/160 à 38 ans, de 1/80 à 40 ans et de 1/15 à 45 ans. Le diagnostic prénatal est proposé à partir de 38 ans en France alors qu’il est proposé à partir de 35 ans dans les autres pays développés. Le risque d’avoir un enfant trisomique n’est pas corrélé avec l’âge du père. 30% des enfants trisomiques sont dépistés en utilisant le seul âge maternel.

2 - Un remaniement chromosomique équilibré chez un des géniteurs est la 2ème indication. Il peut s’agir d’une translocation réciproque équilibrée, d’une translocation robertsonnienne ou d’une inversion péri ou parencentrique. Pour les translocations réciproques équilibrées et pour les inversions, le risque sera fonction des points de remaniements : des cassures proches des télomères, surtout pour les autosomes, seront plus susceptibles de générer des conceptus viables mais malformés, alors que des remaniements impliquant des fragments de grande taille seront responsables de fausses-couches précoces. Il est possible de définir un risque de gamètes déséquilibrées en fonction des points de cassure et des chromosomes impliqués : un logiciel a été mis au point au CHU de Grenoble. Pour les translocations robertsonniennes, surtout la 14 ; 21, le risque qu’il y ait une trisomie 21 par translocation est de 15% si c’est la mère qui est porteuse du remaniement et de 5% si c’est le père.

3 - Un antécédent d’enfant porteur d’une aneuploïdie est la 3ème indication. Il peut s’agir d’une trisomie 21, 18, ou 13 libre, homogène ou en mosaïque ou d’une aneuploïdie des gonosomes. Le risque de récurrence est environ de 1%. Un couple dont la femme a 25 ans a un risque de 1/1500 d’avoir un enfant trisomique, ce risque est multiplié par 15 en cas d’antécédent de trisomie. Ces couples sont habituellement très demandeurs de diagnostic prénatal.

4 - Le dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques maternels est la 4ème indication. Ce dépistage mis au point par les anglo-saxons à la fin des années 80 devrait être proposé à toutes les femmes enceintes. Il s’agit d’un test extrêmement anxiogène du fait d’une part du manque d’informations données par les praticiens aux patientes et d’autre part du libellé du résultat. Le test consiste à doser 2 facteurs : l’alpha fœto protéine et l’HCG ou 3, les mêmes plus l’oestriol dans le sang maternel entre la 14ème et la 18ème SA. Un logiciel donnera un risque d’avoir un enfant trisomique en tenant compte des résultats des dosages des 2 ou 3 facteurs en fonction de l’âge de la patiente et du terme de la grossesse. Lorsque le risque combiné d’avoir un enfant trisomique est supérieur à 1/250, un caryotype fœtal sera proposé à la patiente. Mais il s’agit de probabilité, d’un risque relatif en fonction des dosages d’avoir ou de ne pas avoir un enfant trisomique. La probabilité d’avoir un enfant trisomique lorsque la patiente est dite à risque (taux combiné supérieur à 1/250) est de 1% soit 99% de faux positifs (on aura pratiqué 99 caryotypes fœtaux inutilement). Alors qu’un taux normal des facteurs sériques maternels ne permet pas d’affirmer que l’enfant n’est pas trisomique. Sur 10 trisomiques conçus, 6 seront dépistés par ce test, soit 40% de faux négatifs.

5 - Les anomalies échographiques sont la 5ème indication de diagnostic prénatal d’aberration chromosomiques. Il peut s’agir des anomalies du 1er trimestre ou du 2ème ou du 3ème trimestre. Ce sont, actuellement les meilleurs marqueurs des aberrations chromosomiques ; près de 80% des trisomiques 21 pourraient être dépistés par l’échographie. 3 échographies sont actuellement proposées aux femmes enceintes : à 12, 22 et 32 SA. L’échographie du 1er trimestre, réalisée vers la 12ème SA permettra de rechercher la clarté nucale qui est une lame de liquide, sous cutanée, visualisée en coupe sagittale au niveau de la partie postérieure du cou du fœtus. Cette clarté nucale doit être fine, c’est à dire inférieure à 3mm. Le risque de trisomie augmente avec la clarté nucale et l’âge maternel. Il est possible de corréler la clarté nucale à la longueur cranio-caudale. Un logiciel intègre ces deux paramètres et donne un risque statistique d’avoir un fœtus trisomique. Un risque supérieur à 1/250 impose de proposer la réalisation du caryotype fœtal. L’échographie du 2ème trimestre réalisée vers la 22ème SA va rechercher des anomalies viscérales, cardiaques, rénales, cérébrales, digestives ou des petits signes échographiques, os propre du nez inférieur à 5 mm, nuque épaisse, langue protruse, faciès plat ou fémur court. L’échographie du 3ème trimestre réalisée vers la 32ème SA va rechercher un RCIU, des anomalies digestives, image en double bulle, des anomalies cardiaques, cérébrales ou rénales.

6 - La réalisation du caryotype fœtal doit être proposée en cas de diagnostic prénatal de maladie génique récessive liée au sexe comme la myopathie de Duchenne ou l’hémophilie, la détermination du sexe de l’embryon est nécessaire pour évaluer un premier risque ; seul les garçons sont atteints (un sur deux).

Définition

Consiste à diagnostiquer, au cours de la grossesse, une anomalie de l’embryon ou du fœtus chez un couple dit à risque. Cette anomalie peut être soit de découverte fortuite, soit découverte à l’occasion d’un examen systématique, soit en raison d’antécédents familiaux. La conduite obstétricale sera fonction des résultats du diagnostic prénatal. Le plus souvent le diagnostic prénatal permettra de rassurer le couple. Le diagnostic prénatal est toujours très anxiogène car la gestante est habituellement en bonne santé et le test sera réalisé en raison d’un risque potentiel pour l’enfant à venir. Le diagnostic prénatal doit être proposé dans certaines conditions, mais n'est jamais obligatoire.


1 - Les indications du DPN


4 grands groupes peuvent être différenciés :
• A/ Les aberrations chromosomiques qui sont les plus fréquentes,
• B/ Les maladies infectieuses,
• C/ Les gènopathies,
• D/ Les anomalies de fermeture du tube neural.